Imunoterapie – blízká budoucnost léčby myelomu
Publikováno 10.2. 2023
Poslední roky ukazují, že se v léčbě myelomu odehrávají opravdu převratné změny. Odborníci své naděje upínají k něčemu, co můžeme jednoduše a jedním slovem nazvat – imunoterapie. Chtěl bych vám dnes představit, co se v této oblasti odehrává a v co doufáme, že bude v léčbě myelomu v blízké budoucnosti běžně používaným postupem. Pokud říkám „v blízké budoucnosti“, myslím tím v řádu jednotek let, nikoli desetiletí. Opravdu je to pravděpodobné, protože výzkum probíhá rychle a studie jsou do běžného života uváděny závratnou rychlostí.
Pro srozumitelné vysvětlení pojmu imunoterapie se nabízejí různě složité definice. Narazil jsem na jednu z nich na wikipedii a připadá mi docela vypovídající, proto vám ji nabízím. Imunoterapie zahrnuje postupy, které se různými způsoby snaží ovlivnit imunitní systém člověka natolik, aby intenzivněji rozpoznával a ničil nádorové buňky. Měli bychom si uvědomit, že imunitní systém je opravdu jednou z nejmocnějších zbraní, kterou jsme, těžko říct od koho, dostali přirozeně do vínku. Můžete si to celé představit tak, že lidské tělo je vybaveno k tomu, aby bylo každý den schopno efektivně vyhledat a likvidovat vše, co mu může škodit. Může jít o vlivy z vnějšího prostředí (např. bakterie, viry, plísně) nebo vlivy z prostředí vnitřního (např. nádorové buňky, které v těle neustále přirozeně vznikají, jsou tělu vlastní, ale mají jinou výbavu, než je výbava buněk ostatních).
Komplexnost imunitního systému je téměř neuvěřitelná, v podstatě je rozprostřen po celém těle. Jednoduše lze říci, že má „hlavní orgány“, ke kterým patří např. lymfatické uzliny, brzlík, kostní dřeň (zde vznikají všechny imunitní buňky) a také třeba slezina a další. Další částí je celá škála protilátek a různých molekul, které můžeme vnímat jako jakési „vybavení“ dovolující se celému imunitnímu systému projevovat. Do této výbavy patří např. cytokiny (nejsou protilátkami, spíše napomáhají lepší komunikaci mezi jednotlivými buňkami), plazmatické buňky (jsou výrobci protilátek), lymfocyty (T-lymfocyty, B-lymfocyty), dendritické buňky a další buňky, které jsou v lymfatických uzlinách. Je tedy jasné, že celý systém je poměrně složitý, ale dokonale promyšlený a s jediným cílem – vše, co je organismu cizí rozpoznat a zničit. Pokud se vrátím k pojmu imunoterapie a jejímu využití v léčbě myelomu, tak přesně této schopnosti se snažíme maximálně využít – stěžejní je přitom využití protilátek a lymfocytů, především T-lymfocytů.
Pokusím se tento mechanismus popsat trochu blíže. Imunitní systém rozpozná nějaké „tělísko“ jako organismu cizí, a tomu tělísku říkáme antigen (může jít o bakterii, virus nebo nějakou změněnou buňku). Antigen je rozpoznán pomocí různých systémů, které má tělo nastavené především v dendritických buňkách. Tyto systémy rozeznaný antigen zpracují a vystaví ho již zmiňovaným lymfocytům, které následně aktivují celou škálu dalších dějů, což v konečném důsledku vede k tomu, že je antigen zničen (bakterie, vir, tkáň jimi poškozená či nádorová buňka). Do místa děje jsou buňky (např. dendritické, lymfocyty) přinášeny krví.
Jak je tedy možné využít potenciál imunitního systému k tomu, abychom zastavili nebo zničili vznik nádorových buněk v organismu. Víme, že je to možné ve dvou rovinách. Buď pomocí cytotoxických T-lymfocytů, které jsou vybaveny k tomu, aby přímo ničily nádorové či jiné, pro tělo nežádoucí buňky anebo pomocí Natural Killer (tzv. NK buňky, v českém doslovném překladu přirozených zabíječů). NK buňky jsou rovněž T-lymfocyty, ale jsou jinak vybaveny. Jde o buňky, které nepotřebují žádnou jinou pomoc, žádnou stimulaci, ony zkrátka „hlava nehlava“ ničí vše, co jim připadá podezřelé a tělu škodlivé. Sice jich v organismu není mnoho, ale jsou velmi důležitou součástí přirozené imunity.
Naše hlavní terapeutické snažení je zaměřeno na právě tyto dva typy buněk, jejich potenciál se snažíme využít v boji s nádorovým bujením. Mechanismů, jak zničit nádorové buňky mají tyto buňky (T-lymfocyty, NK buňky) celou řadu, pokud tyto mechanismy zjednoduším, jsou buď schopny nádorové buňky zničit přímo v okamžiku, kdy na ně narazí nebo jsou schopny stimulovat další části imunitního systému natolik, aby účinnost likvidace nádorových buněk byla co nejúčinnější. O co se tedy snažíme? Snažíme se najít způsoby, jak stimulovat T-lymfocyty a NK buňky natolik, aby jejich účinnost byla co nejvyšší.
K tomu, abychom mohli tyto buňky stimulovat k účinnějšímu rozpoznávání cizorodých buněk, musí mít na svém povrchu „něco“, podle čeho jsou nové léky schopné identifikovat nádorovou/cizorodou buňku. Asi víte, že každá buňka má na svém povrchu „něco“, co označujeme jako znaky nebo receptory. Tato výbava je nutná k tomu, aby buňka mohla vykonávat svou přirozenou funkci. Buňky imunitního systému jsou velmi dobře a bohatě vybaveny takovými povrchovými znaky, které rozpoznáváme a snažíme se s nimi pracovat. Hledáme pro nás ideální znaky, tedy znaky/receptory, které se vyskytují pouze na buňkách nádorových a nejsou přítomny na buňkách jiných. Důvod k tomu je prostý, pokud takový znak najdeme, máme jistotu, že se lék naváže pouze na buňku nádorovou, a ne na buňku zdravou. Jinak řečeno, že lék zničí pouze buňku nádorovou a zdravé buňky v organismu nepoškodí ani nezničí. Nutno říci, že najít takové znaky je práce obtížná, protože jsou vzácné.
Jedním z takových znaků/receptorů, který je v současné době z těch nejvíce využívaných a sloužících jako cíl nových léků je znak pojmenovávaný jako BCMA. Tento znak je, ne výhradně, ale velmi významně přítomen na povrchu myelomových buněk (v jisté míře je přítomen i na plazmatických buňkách). Na dalších buňkách lidského těla se téměř nevyskytuje, a to můžeme využít k tomu, aby nově vyvíjené léky působily jenom v místě postižení, tedy aby likvidovaly pouze myelomové buňky. Nadějné pro léčbu myelomu je, že na povrchu plazmatických buněk máme celou řadu takových molekul, které se nevyskytují na jiných typech buněk v těle vůbec nebo se vyskytují ojediněle a ty můžeme v budoucnu využívat (viz obrázek).
Určitě jste již slyšeli o znaku, kterému říkáme CD38, na tento receptor se váže jeden z léků, který v poslední době tolik připomínáme. Také můžete vidět, že na znak BCMA se váže několik dalších molekul (potencionálních nových léků), které jsou ve vývoji. Žádná z molekul cílená proti BCMA není v tento okamžik v ČR hrazená, některé z nich jsou již v Evropě registrované. Toto ale znamená, že v tento okamžik nejsou dostupné pro rutinní lékařskou praxi v ČR. Jejich vývoj ovšem běží a já doufám, že je brzy budeme mít k dispozici nejen v klinických studiích a postupem času je brzy budeme mít k dispozici i v rámci běžné klinické praxe.
Určitě také víte, že nové léky jsou označovány jako monoklonální protilátky. Monoklonální protilátka by sama o sobě v organismu moc nefungovala, k tomu, aby došlo k destrukci myelomové buňky potřebuje součinnost ostatních složek imunitního systému, konkrétně potřebuje pomoc NK buněk, T-lymfocytů nebo některých makrofágů (to jsou buňky, které pohlcují jiné buňky). Jak to tedy celé funguje? Monoklonální protilátka se naváže na svůj receptor na povrchu myelomové buňky a tím ji pro imunitní systém viditelněji označí. Jakmile je protilátka navázána, výše zmiňované buňky imunitního systému začnou aktivně pracovat, protože lépe rozeznávají cizorodou látku. Začnou se vázat na protilátky ve snaze zničit je a tím zničí i myelomovou buňku. Celý proces je vysoce účinný.
Tím ovšem s výčtem možností imunoterapie zdaleka nekončím, protože zatím jsem hovořil jen o tom, co máme, ale chtěl bych vám ukázat také to, co bychom, jak všichni doufáme, mít mohli. Monoklonální protilátky, které v současnosti máme k dispozici, se dají různým způsobem modifikovat. Není to ovšem jednoduché. Uvedu příklad, protilátka se může obohatit o další léčivo, které se při navázání protilátky na myelomovou buňku do ní automaticky předá. Takovým léčivem může být cytostatikum, které vám běžným způsobem nemůžeme podat, protože by způsobilo obrovské množství nežádoucích účinků a celkově by významně oslabilo organismus. Pokud je ovšem cytostatikum navázáno na protilátku, dostane se přímo k nádorové buňce. Monoklonální protilátka je bílkovina, kterou umí každá buňka přirozeně zpracovat, takže po proniknutí protilátky do nádorové buňky a její likvidaci zůstane uvnitř pouze cytostatikum, čímž je nádorová buňka zevnitř zničena. Dalo by se říci, že cytostatikum navázané na protilátku je něco jako Trojský kůň. Také mluvíme o konjugátech.
V současné době takový konjugát k dispozici máme, je to protilátka, kterou máme v klinických studiích k dispozici a jeho účinnost je poměrně významná. Jde o lék poměrně složitý a bohužel i s určitou mírou nepříjemné toxicity. V tomto případě jde o toxicitu oční, dochází k tvorbě zvláštní keratopatie, díky které pacienti trpí, opravdu nepříjemným, těžce popsatelným mlhavým viděním, které je naštěstí vratné. První zkušenosti s konjugáty jsou tedy z hlediska léčebného velmi dobré, nicméně nežádoucí účinky jsou vnímány jako nepříjemné.
Ani tím však nekončíme, k dispozici jsou další látky, na které se jako lékaři moc těšíme a doufáme, že s nimi budeme moci v rámci klinických studií pracovat už v příštím roce. Mluvím o tzv. bispecifických protilátkách. Na jakém principu fungují tyto látky? Bispecifické protilátky mají na svém povrchu dvě vazebná místa, jedno je připraveno tak, aby se protilátka mohla navázat na znak/receptor, který je přítomen na povrchu myelomové buňky a druhé je připraveno pro navázání se protilátky na T-lymfocyty, které jsou schopny myelomovou buňku likvidovat. Mechanismus účinku je potom takový, že protilátka se naváže jednou částí na myelomovou buňku a druhou částí „upozorňuje“ lymfocyty, že je v tom místě něco k likvidaci. Lymfocyt tak snáze rozpozná cizorodý element a začne ho ničit. Tímto principem se snažíme podněcovat imunitní systém k ještě vyššímu výkonu. Z mého pohledu se jedná, podle prvních výsledků klinických studií, o nadějnou skupinu léků, které by mohly dobře fungovat.
V našich podmínkách bychom mohli mít v roce 2022 k dispozici klinické studie s dvěma bispecifickými protilátkami. Podle prvních výsledků je patrné, že v monoterapii jsou účinné zhruba u 70 % pacientů. Jde opravdu o velký úspěch, především pokud si uvědomíte, že do těchto studií jsou zařazováni pacienti, kteří už za sebou mají několik linií léčby, takže dostali téměř všechny druhy dostupných léků s různě dobrou reakcí na ně a stojí před otázkou co dál. Tyto výsledky signalizují, že jde o opravdu nadějné molekuly. Samozřejmě i tyto protilátky vykazují své nežádoucí účinky, ale o tom někdy příště. Rozhodně mohu říct, že dosavadní benefity překrývají všechny pozorované nežádoucí účinky.
A pořád ještě můžeme pokračovat, pořád je co vylepšovat. Místo dvou vazebných míst můžeme uvažovat o vazebných místech třech a v tom okamžiku již hovoříme o trispecifických protilátkách. Jak by to fungovalo v tomto případě? Základ je stejný jako u bispecifických protilátek, jedna vazba směrem k myelomové buňce, druhá vazba směrem k T-lymfocytu a ta třetí funguje jako posilovač řízení celého mechanismu a pomyslně říká lymfocytu, aby pracoval víc. Jde o velmi inteligentní mechanismus, protože protilátka umí stimulovat práci T-lymfocytu a nutí ho ke zvýšení aktivity. Čímž dochází k dalšímu významnému vylepšení celkové imunitní odpovědi.
Poslední novinkou, které bych se ještě chvíli rád věnoval, jsou tzv. CAR-T terapie (Chimeric antigen receptor T buněk). Jde o lymfocyty, které se pomocí specifických technologií naučí bojovat s nádorem, v našem případě s myelomovými buňkami. Jak to funguje v tomto případě? Pacientovi se odeberou T-lymfocyty podobným způsobem, jako se odebírají kmenové buňky před transplantací. Po odběru se odešlou za přísně stanovených podmínek výrobci, který má k dispozici technologii CAR. Pomocí této technologie výrobce do T-lymfocytů pacienta vloží odpovídající geny, díky kterým se na T-lymfocytech vytvoří obrovské množství vazebných míst (receptorů) reagujících na receptory nádorových buněk. Opět hovoříme zejména o znaku BCMA. T-lymfocyty se v laboratoři namnoží, zamrazí a vrátí se do léčebného centra, kde se pacient léčí. Pacient se připraví podáním nějakého typu chemoterapie, která neslouží k likvidaci myelomu, ale paradoxně spíš k likvidaci imunitního systému pacienta a potom se mu vrátí modifikované T-lymfocyty. Ty se v těle rozmnoží a díky své uměle vytvořené receptorové výbavě přímo zabíjejí myelomové buňky. Vypadá to všechno dost jednoduše a elegantně, ale i tato technologie má své kritické momenty. Hovořím opět o toxicitě, která je sice nezanedbatelná, ale stále dobře zvladatelná.
V tento okamžik jsou se svými produkty nejdál dvě farmaceutické společnosti, stručně představím produkt jeden produkt. Podle výsledků prvních klinických studí je jednoznačně patrné, že výsledky jsou bezprecedentně dobré, pohybujeme se u hranice nějakých 80 % pacientů, kteří skvěle na tuto léčbu reagují, a opět připomínám, že i v tomto případě jde o vysoce předléčené pacienty (takové, kteří vyčerpali všechny léčebné možnosti). Ještě lepší výsledky má druhý produkt, u kterého se dle studií dosáhlo dokonce přes 80% kompletních remisí.